Terapia Génica en la HTA

Terapia genética en células somáticas (células endoteliales) ex vivo

Inhibir gen para receptores AT-1, AT-2 (receptores de la angiotensina) mediante el vector que en este caso es un virus no patógeno al hombre (adenovirus adenoasociados) que será administrado en ratas hipertensas

Procedimiento: Una vez cargado el vector viral se puede administrar por vía intravenosa o por inhalación y así llegar a la intimidad del vaso, microcirculación y órganos perfundidos.

Por pasos de endocitosis, liberación intracelular de oligonucleótidos de contra sentido, integración genética, impresión del mensaje por el ADN en el ARNm e interpretación microsomal del mensaje, se llega a producir la supresión de síntesis proteica (supresión de síntesis de receptores AT-1 para angiotensina ll).

Resultados: Se observa que la administración de oligonucleótidos de contra sentido para reducir la síntesis de ECA (enzima convertidora de angiotensina) y reducir la síntesis de receptores AT-1, impiden el desarrollo de hipertrofia ventricular en las ratas hipertensas.

BIBLIOGRAFÍA

 * Pastelin G, Valle L y Tenorio A. Terapia Génica en Hipertensión Arterial [Internet]. 2003 [citado 25 dic 2015]. Disponible en:  http://www.fac.org.ar/tcvc/llave/c075/pastelin.htm

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Terapia de Stem Cells en la Hipertensión Arterial

STEM CELL, UNA ALTERNATIVA AL TRASPLANTE CARDÍACO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA  

Stem cells embrionarias son capaces de diferenciarse de los cardiomiocitos y regenerar el miocardio, su potencial inmunológico, la posibilidad de generar el miocardio, su potencial inmunogénico, la posibilidad de generar tumores in vivo y su potencial arritmogénico  han limitado su aplicación a estudios animales de experimentación y muy limitados en seres humanos. Al tratarse de células alogénicas, su implante en un organismo ajeno puede generar rechazo lo cual conlleva la utilización de tratamiento inmunosupresor.31, 32 

Las SC obtenidas de médula ósea (las denominadas MAPC) son al parecer la mejor fuente de SC ya que son pluripotenciales, al tener la capacidad de diferenciarse en tejidos derivados de cualquiera de las 3 capas embrionarias. Además de poder ser conservadas en vivo. Su ejecución es mediante la punción de la médula ósea y trasplantada al propio paciente lo que evita la inmunosupresión.32-34 

Las SC musculares (células satélites o mioblastos esqueléticos) precursoras de las fibras musculares también podrían tener aplicabilidad, ya que su potencial de diferenciación en el linaje muscular es indudable. Estudios en modelos animales de IM en los que se han implantado mioblastos, han demostrado que dichas células son capaces de injertar y terminar su proceso de diferenciación hacia fibras musculares, lo que contribuye a mejorar la función cardíaca y la supervivencia de los animales. Uno de los principales inconvenientes de las SC musculares es la imposibilidad de adquirir las características de músculo cardíaco necesarias para poder transmitir el estímulo electromecánico

TERAPIA CON CÉLULAS TRONCALES

Método: a pacientes que padecen de hipertensión arterial primaria de II fase con frecuentes accesos arteriales, se les trasplantan las células troncales embrionarias de procedencia ectodérmica y mesenquimal.

Resultados: Al cabo de los 3–5 meses después del trasplante de las células troncales embrionarias todos los pacientes presentan la reducción estable de la presión arterial

TERAPIA IN SITU DE CÉLULAS DE MÉDULA ÓSEA Y CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES MEJORA LA FUNCIÓN CARDIOVASCULAR EN RATAS HIPERTENSAS PRESENTADAS A INFARTO DE MIOCARDIO.

Método: Evaluar la morfología, función cardíaca y cambios histológicos inducidos por células de la médula ósea (BMC) y células madre mesenquimales (MSC cultivadas) inyectadas en el miocardio de ratas espontáneamente hipertensas (SHR).

Resultados: Los animales se evaluaron después de 1 y 30 días por ecocardiografía,el tratamiento con MSCs,mejoró la disfunción del ventrículo izquierdo, lo que sugiere un papel positivo de estas células en la remodelación cardíaca en sujetos hipertensos infartada.  

BIBLIOGRAFÍA

* Jimenez N, Bazan M, Obregón A, Aroche R y Valdes M. Stem cell, una alternativa al trasplante cardíaco en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca [Internet]. 2005 [citado 18 dic 2015]; 44 (7): 3-4. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S0034-75232005000400009&script=sci_arttext

* Gomes L, Lacchini S, D’Agord B, Rodrigues B, Rosa K, De Angelis K, y Figuerido M. In situ delivery of bone marrow cells and mesenchymal stem cells improves cardiovascular function in hypertensive rats submitted to myocardial infarction [Internet]. 2008 [citado 18 dic 2015]; 15 (3): 365-374. Disponible en: http://link.springer.com/article/10.1007/s11373-008-9237-z?no-access=true

* Sana Stem Cell [Internet]. Hipertensión Arterial [Internet]. 2011 [citado 18 dic 2015]. Aprox 2 pantallas. Disponible en:  http://www.sanastemcell.com/es/i/hipertension.html

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Ejemplos de Transgénicos en la Hipertensión Arterial

Proteína de la soja con actividad anti hipertensiva

El potente péptido anti-hipertensivo RPLKPW, ha sido diseñado sobre la base de la estructura de la ovokinina. Ovokinina (2-7) induce al óxido nítrico a producir una vasodilatación. La secuencia que codifica este péptido se introdujo en tres sitios homólogos en el gen para la subunidad B- conglicinina de soja. La proteína modificada se produjo usando una Escherichia coli. 

Después se procedió a la administración oral a ratas esporádicamente hipertensas, y logro rebajar la presión sanguínea a una dosis de 10 mg/kg. El potenciar la actividad anti-hipertensiva de la ovokinina (2-7) mediante la sustitución de los residuos de aminoácidos en el péptido [2] mostró la actividad más alta, lo que reduce la presión arterial sistólica después de la administración oral en una dosis de 0,1 mg / kg.

Este estudio demostró por primera vez que los péptidos fisiológicamente activos introducidos en una proteína alimentaria por mutagénesis dirigida al sitio podrían funcionar prácticamente in vivo. Estas observaciones abrirán nuevas vías de estudio sobre los péptidos fisiológicamente activos derivados de proteínas de los alimentos, lo que lleva a la segunda generación de cultivos transgénicos con efectos beneficiosos para la salud.

Arroz transgénico para la HTA

La enzima convertidora de la angiotensina (ACE) es una enzima clave en la hipertensión, y hay estudios que demuestran que la inhibición de esta enzima reduce la presión arterial. Científicos de la Universidad de Tokio desarrollaron plantas de arroz transgénico que acumulan altos niveles de nicotianamina (NA), un compuesto presente en las plantas que tiene un importante efecto inhibidor de la función de la enzima ACE.

Péptidos anti hipertensivos derivados de proteínas de leche y huevo

Existen péptidos e hidrolizados antihipertensivos derivados de proteínas de huevo. Podemos citar las secuencias FRADHPFL (ovokinina) y RADHPF (ovokinina 2-7) con actividad vasodilatadora endotelio-dependiente, y algunos hidrolizados de clara de huevo que inhiben la ECA.

BIBLIOGRAFÍA:

* Argenbio [Internet]. Arroz transgénico para la hipertensión arterial [Internet]. 2008 [citado 11 dic 2015]. Aprox 1 pantalla. Disponible en:http://www.argenbio.org/index.php?action=notas&note=4383

* Alexaindre A, Miguel M y Murguerza B. Péptidos antihipertensivos derivados de proteínas de leche y huevo [Internet]. 2008 [citado 11 dic 2015]; 23 (4): 45-54. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0212-16112008000500002

* Matoba N, Doyama N, Yamada Y, Maruyama N, Utsumi S y Yoshikawa M. Design and production of genetically modified soybean protein with anti-hypertensive activity by incorporating potent analogue of ovokinin (2–7) [Internet]. 2001 [citado 11 dic 2015]; 497 (1): 50-54. Disponible en: http://www.febsletters.org/article/S0014-5793(01)02434-6/abstract?cc=y=

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ADN recombinante artificial en Hipertensión Arterial

ADN recombinante artificial

Es una molécula de ADN artificial formada de manera deliberada in vitro por la unión de secuencias de ADN proveniente de dos organismos de especies diferentes que normalmente no se encuentran juntos.

Fracción de Bajo Peso molecular de un Hidrolizado de Lactoferrina para el Tratamiento de Hipertensión Arterial

Es una fracción de peso molecular inferior a 3000 Da de un hidrolizado de lactoferrina (LF), el cual comprende diversos péptidos.

Estos péptidos son inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I (ECA) y van a ser utilizados en la producción de medicamentos antihipertensivos, suplementos alimenticios o alimentos funcionales para personas hipertensas.

Se obtiene mediante recombinación genética de ADN formando péptidos con secuencia (SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11) los cuales presentan capacidad antihipertensiva.

Proteína: PDB 689 aminoácidos

Enzimas: proteasas específicas de residuo y pepsina A EC 3.4.23

Selección de la fracción antihipertensiva: ultrafiltración a través de una membrana de 3000 Da

Nestiride

Es un fármaco a base de BNP humano obtenido por tecnología DNA recombinante, con propiedades de vasodilatación, inotrópicas y de natriuresis. Produce un descenso en la resistencia vascular sistémica, presión arterial sistémica, presión arterial pulmonar media y capilar pulmonar, presión auricular derecha, aumento del volumen latido y gasto cardíaco, sin cambios asociados a la frecuencia. Asimismo, favorece la diuresis, debido a su acción natriurética directa y/o descenso de los niveles de aldosterona.

BIBLIOGRAFÍA:

* Digital.CSic [Internet]. Lactoferrin hydrolysate fracnon with a low molecular weight for treating hypertension. Producción CIS [Internet]. 2012 [citado 3 dic 2015]. Disponible en: http://digital.csic.es/handle/10261/76409

* Calvo Vargas C El tratamiento de la hipertensión arterial al final del siglo XXI. Una mirada a la terapia génica [Internet]. 2003 [citado 3 dic 2015]; 41 (1): 45-54. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/imss/im-2003/im031g.pdf

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Ejemplo de ADN recombinante en la naturaleza

ADN RECOMBINANTE

Es un tipo de ADN  formado por la unión de dos moléculas  de diferente origen.Se distingue entre el ADN recombinante natural, y el ADN recombinante sintético. El primero es el que se genera de manera biológica dentro de los organismos. El ADN se recombina de manera natural mediante procesos como la reproducción sexual, la transformación bacteriana y la infección viral.

EJEMPLO DE ADN RECOMBINANTE 

Los virus transfieren ADN entre bacterias y entre especies eucariotas, los virus, que son poco más que material genético envuelto en una cubierta con proteínas, transfieren su material genético durante la infección. Dentro de la célula infectada, los genes se replican y dirigen la síntesis de proteínas virales. 

Los genes replicados y las nuevas proteínas virales se ensamblan dentro de la célula y forman nuevos virus que, a su vez, son liberados para infectar a otras células. Por lo general, un virus determinado solo infecta y se replica en las células de ciertas especies bacterianas, animales o vegetales. Durante muchas infecciones virales, las secuencias del ADN viral se incorpora a uno de los cromosomas de la célula huésped. Este ADN puede permanecer ahí durante días, meses o incluso años. Cuando se producen nuevos virus a partir del ADN incorporado, estos pueden integrar por error genes humanos en el genoma del virus; de este modo se crea un virus recombinante.

BIBLIOGRAFÍA

* Ministerio de Educación-Gobierno de España [Internet]. ADN recombinante o clonación celular. Proyecto Bisofera [Internet]. 2008 [citado 27 noviembre 2015]; 127 (8). Disponible en: http://recursos.cnice.mec.es/biosfera/alumno/2bachillerato/biotec/contenidos3.htm 

* Zanlungo S, Arrese M, Rigotti, A. Medicina molecular: Presente y futuro. Revista Médica de Chile [Internet]. 2000 [citado 27 noviembre 2015]; 127 (8). Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98871999000800014

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Prueba molecular para Hipertensión Arterial

Las pruebas moleculares por Southern Blot o PCR son sensibles y específicas para el Aldosteronismo remediable con Glucocorticoides (GRA) y debería realizarse en todo niño o adulto joven con HTA severa o resistente y una historia familiar positiva de HTA de inicio precoz y/o accidente hemorrágico prematuro.

La vía de señalización intracelular de la Rho kinasa (ROCK) es un mecanismo de vasoconstricción y de promoción de remodelado que podría ser un blanco atractivo en el tratamiento antihipertensivo; lo cual ha llevado a evaluar una serie de experimentos a nivel vascular como: los niveles de TGF beta, la expresión génica vascular de NADPH oxidasa (fuente de stress oxidativo vascular), y el grado de inflamación parietal y su dependencia de ROCK en la hipertensión arterial (HTA) experimental.

BIBLIOGRAFÍA:

* Jalil J, Novoa M, Mora, I. y Ocaranza, P. La sobrexpresión génica vascular de NADPH oxidasa en la hipertensión arterial experimental se reduce solamente con inhibición directa de Rho kinasa. Revista Chilena de Cardiología [Internet]. 2010 [citado 20 noviembre 2015]; 29 (4): 233-241. Disponible en: http://www.scielo.cl/pdf/rchcardiol/v29n2/art09.pdf

* Repetto, A. El aporte de la biología molecular al conocimiento de la hipertensión arterial genética. Medicina (Buenos Aires) [Internet]. 2000 [citado 20 noviembre 2015]; 59 : 109-110. Disponible en: http://www.medicinabuenosaires.com/revistas/vol59-99/1/v59_n1_109_110.pdf

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Prueba de Tamizaje y confirmatoria para HTA

PRUEBA DE TAMIZAJE

La medición estándar con tensiómetro en la práctica clínica habitual es la prueba de tamizaje de elección. Aunque esta prueba es altamente exacta cuando se realiza adecuadamente, frecuentemente ocurren falsos positivos y falsos negativos en la práctica clínica, debido a errores en la medición. 

PRUEBA CONFIRMATORIA

Es conveniente tomar la PA dos veces en cada consulta, al menos en dos consultas con un intervalo semanal mínimo.

La hipertensión sistólica aislada se define a partir de 140  mmHg y la diastólica aislada a partir de 90 mmHg. Si alguno de los valores tensionales se encuentra entre dos categorías, deberá aplicarse la inmediata superior. La confirmación diagnóstica se afectará a través de un período de vigilancia conveniente. Los criterios señalados a continuación  son complementarios a los criterios  diagnósticos

¿Cómo medir la Presión Arterial?

BIBLIOGRAFÍA: 

* Favela EA, Gutiérrez JL, Medina MC, Rolón ML,Sierra CC y Viniegra A. Diagnóstico y Tratamiento de la Hipertensión Arterial en el Primer Nivel de Atención [Internet]: Edición Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud; 2008. [citado 13 nov 2015]. Disponible en: http://www.cenetec.salud.gob.mx/descargas/gpc/CatalogoMaestro/076-GCP__HipertArterial1NA/GER_HIPERTENSION.pdf

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